Schering-Ploughs forskare är i fronten vid utvecklandet av steroidläkemedel

Schering-Ploughs forskning har tidigare resulterat i utvecklandet av prednisolon, vilket även belönades med Nobelpriset. Dessutom utvecklades glukokortikoiderna prednison, betametason, betametason-valerat och nu senast mometasonfuroat. Mometasonfuroat är en syntetisk kortikosteroid som är strukturellt besläktad med hydrokortison samt strukturellt och farmakologiskt besläktad med prednisolon. Molekylen innehåller en furoatgrupp i position C17, som gör den fettlöslig. Mometasonfuroat utvecklades först som en dermatologisk produkt (Elocon^®). Elocon^® visade en god och långvarig lokal effekt och absorberades endast i liten utsträckning. Det var därför logiskt att utveckla mometasonfuroat vidare även för inhalation i näsa (Nasonex^®) och lunga (Asmanex^®).

Kemisk struktur

Nasonex

• godkändes i Sverige 1997 och är en vattenbaserad, fettlöslig kortikosteroid administrerad som nässpray.
• innehåller, som enda nasala steroid, även glycerol som ofta användes i dermatologiska preparat för sin smörjande effekt.
• har tixotropa egenskaper vilka ger en långsammare transport till svalget och efterföljande elimination.
• ger inga systemeffekter mätt som hämning av hypofys-binjurebarkaxeln (stimulerad kortisol-insöndring) och har en mycket låg systemisk biotillgänglighet.
• är det enda nasala steroid som även är godkänd för att användas vid vissa former av rinosinuit.
• är den enda nasala steroiden som är godkänd att vid behov användas i dubbel dos från 12 år vid allergisk rinit (varför ett sic då ej behövs).

Viktiga farmakologiska egenskaper hos Nasonex

Absorptionen, metabolismen och elimineringen av mometasonfuroat har noggrant studerats.. En vätskekromatografisk och masspektrometrisk analysmetod har utvecklats och utvärderats för att kunna mäta låga plasmanivåer av mometasonfuroat. Eventuella systemeffekter av mometasonfuroat har undersökts i kliniska studier genom att studera dess påverkan på hypothalamus-hypofys-binjurebarkaxeln (HPA-axeln) som är en känslig indikator for glukokortikoider i systemkretsloppet.

• Nasonex har en mycket låg systemisk biotillgänglighet (<0,1%). För Rhinocort Aqua och Rhinocort Turbuhaler är den systemiska biotillgängligheten 33 respektive 22%. Produktresumé, www.fass.se
  Absorption kan ske genom nässlemhinnan och magtarmkanalen. Hos friska försökspersoner har visats att endast 8% av given singeldos absorberas från mag-tarmkanalen och resten försvinner fr.a. via feces. Tack vare en näst intill fullständig förstapassagemetabolism bildas så ligger plasmanivåerna av mometasonfuroat under lägsta detekterbara nivån hos de flesta försökspersonerna. Ingen huvudmetabolit bildas utan i stället mer än 30 polära metaboliter med begränsad potentiell biologisk effekt. Biotillgängligheten för mometaonfuroat har uppskattats till < 0,1% vilket är mycket lågt.
• Nasonex^® är mer tixotrop än både budesonid (Rhinocort Aqua^®) och flutikason (Flutide Nasal®) S.A Sharpe et al, Comparison of the Flow Properties of Aqueous Suspension Corticosteroid Nasal Sprays Under Differing Sampling Conditions, Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol 29, No 9, pp1005-1012, 2003.
  Vattenbaserade nasala steroidsprayer försöker man fysikaliskt utforma så att de är tixotropa. En steroidspray bör ha låg viskositet under spraymomentet så att ett effektivt "spraymoln" med jämn spridning bildas över nässlemhinnan. Därefter bör viskositeten snabbt öka så att suspensionen blir mer trögflytande för att steroiden skall stanna kvar i näshålan så länge som möjligt. Slemhinnetransporten till svalget sker saktare med en trögflytande suspension.
  I en publicerad studie visas att de tixotropa egenskaperna strax efter sprayning hos Nasonex^® är ca 20 ggr högre än för budesonid och ca 3 ggr högre än för flutikason. Efter en timme hade de tixotropa egenskaperna ökat för samtliga men Nasonex var fortfarande ca 10 ggr högre än för budesonid och ca 2,4 ggr högre än för flutikason.
• Nasonex^® ger inga systemeffekter mätt som hämning av hypofys-binjurebarkaxeln
  Hämning av hypofys-binjureaxeln, mätt som lågt plasmakortisol vid cosyntropinstimulering, är ett mycket känsligt mått på systemisk påverkan av kortikosteroider. Därför har en omfattande utvärdering gjorts avseende effekten av Nasonex^® på insöndring av plasmakortisol efter stimulering. Det är välkänt att glukokortikoider kan ge systemisk påverkan under behandling med höga doser genom att hämma den fysiologiska kortisolinsöndringen när behandlingen avbryts. Detta kan i sin tur leda till bristsymptom. Risken för systemisk påverkan är speciellt viktig att ta hänsyn till för vissa patientgrupper, t.ex. barn och patienter som behandlas med en eller flera steroider under lång tid. Den sistnämnda aspekten på behandling har på senare år påpekats i litteraturen och av WHO i ARIA-dokumentet som beskriver "Hur skall man behandla?". ARIA, Allergic Rhinits and It´s Impact on Asthma, Allergy 2008:63 (Suppl, 86); 8-160.
  Resultaten från flera studier på vuxna med 200-400 ug per dag och barn med 50-200 ug per dag visar entydigt att Nasonex^® ej påverkar hypofys-binurebarkaxeln, vilket är att förvänta med så låg systemisk biotillgänglighet som <0.1%. Zitt et al, Mometasone Furoate Nasal Spray a review of Safety and Systemic Efffects, Drug Safety 2007:30 (4), 317-326.
  - I en långtidsstudie på barn med 100 ug per dag sågs ingen tillväxthämning Schenkel et al, Absence of Growth Retardation in Children with Perennial Allergic Rinits After One Year of Treatment with Mometason Furoate Aqueous Nasal Spray, Pediatrics Vol 105, No 2, February 2000, något som tidigare setts med den äldre steroiden som teklometason (Becotide Nasal) vilken har hög systemisk biotillgänglighet (43%) Skoner et al, Detection of Growth Supression in Children During Treatment with Intranasal Beclomethasone Dipropionate, Pediatrics 2000:105;e23.